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Fette Forschung #

Fett ist wichtig. Fett ist giftig. Fett hält gesund. Fett macht krank. Viele Wahrheiten existieren rund um die so genannten Lipide, die für den Körper überlebenswichtig sind, ihm aber auch enorm schaden können. #


Der Artikel wurde freundlicherweise zur Verfügung gestellt von dem Forschungsmagazin der Karl-Franzens-Universität UNIZEIT Ausgabe 1/2013

von

Gerhild Kastrun


Störungen des Fettstoffwechsels und damit einhergehende Krankheiten sowie lipid-assoziierte Alterungsprozesse stehen im Zentrum des Spezialforschungsbereichs LIPOTOX, einer Vorzeige-Kooperation zwischen der Karl-Franzens-Universität, den Medizinischen Universitäten Graz und Wien sowie der TU Graz.#

Pest, Cholera, Typhus – das war einmal. Heute sind Fettleibigkeit, Typ II Diabetes und Herz-Kreislauf-Erkrankungen die Geißeln der Wohlstandszivilisationen. Im westlichen Europa ist mehr als die Hälfte der Bevölkerung übergewichtig. Mit rund 15 Millionen Todesfällen pro Jahr sterben weltweit etwa doppelt so viele Menschen an den Folgen von Störungen im Fetthaushalt, wie Herzinfarkt oder Gehirnschlag, als an Krebs. Fett dominiert oftmals das Leben – und dabei vor allem der Gedanke, wie man den hartnäckigen und unliebsamen „Gast“ loswird. Doch Fett ist nicht nur schädigend: In Maßen sind Lipide für den Körper sogar lebensnotwendig – als Signale, die spezielle Zellfunktionen steuern.

Das komplexe Thema der Fettstoffwechselstörungen und der damit assoziierten Krankheiten ist ein Schwerpunkt am Institut für Molekulare Biowissenschaften der Karl- Franzens-Universität Graz, das sich als international anerkanntes Zentrum der Fett-Forschung etabliert hat. Im Mittelpunkt steht die Frage nach dem Zusammenhang zwischen Fettstoffwechsel und metabolischen Erkrankungen sowie Alterungsprozessen. Im 2007 eingerichteten und vom Wissenschaftsfonds FWF, dem Land Steiermark und der Stadt Graz geförderten Spezialforschungsbereich (SFB) LIPOTOX untersuchen Arbeitsgruppen, bestehend aus WissenschafterInnen der Uni Graz, der TU Graz sowie der Medizinischen Universitäten Graz und Wien, die fehlgesteuerte Aufnahme und Produktion von Lipiden. Diese führen zur Bildung (lipo-) toxischer Substanzen, die wiederum Fehlfunktionen von Geweben und Zellen bewirken und sogar im Zelltod enden können.

Entdeckung. #

Bereits 2004 publizierten Univ.-Prof. Dr. Rudolf Zechner und sein Team die Entdeckung eines bis dato unbekannten fettspaltenden Enzyms im renommierten Fachmagazin „Science“ – und erregten damit international enormes Aufsehen. Es konnte gezeigt werden, dass die „Adipose Triglyceride Lipase“, kurz ATGL, hauptverantwortlich für die Spaltung von Triglyzeriden, also neutralen Fetten, im Fettgewebe ist. Diese Entdeckung revolutionierte den damaligen Stand der Fett-Forschung. Zwei Jahre später wurde bestätigt, dass das ATGLEnzym auch in allen anderen Geweben eine maßgebliche Rolle spielt. Zechner unterstreicht: „Eine Fehlfunktion dieses ‚Schrittmacher‘-Enzyms kann zur so genannten Neutralfettspeichererkrankung führen. Das bedeutet, dass Lipide nicht nur im Fettgewebe gespeichert werden, sondern überall im Körper, etwa in den Muskeln oder der Leber.“ Um neue Medikamente zur Behandlung von Stoffwechselstörungen zu entwickeln, ist das grundlegende Verständnis der Regulation des Fettabbaus die unverzichtbare Basis. Gemeinsam mit Assoz. Univ.-Prof. Dr. Günter Hämmerle leitet Zechner die LIPOTOX-Arbeitsgruppe „Lipasen und Lipotoxizität“ und beschäftigt sich darin mit der Entstehung und Wirkung von giftigen Lipiden. Eine der bekanntesten Krankheiten, die vermutlich durch die Toxizität von Fetten hervorgerufen wird, ist Typ II Diabetes. Zechner erklärt: „Im Gegensatz zu Typ I DiabetikerInnen, die in den meisten Fällen kein Insulin produzieren und es deshalb zuführen müssen, verfügen Typ II Diabetes-PatientInnen über mehr Insulin als notwendig wäre – es wirkt aber nicht gut.“ Warum? Eine These ist die Lipotoxizität, also die Giftigkeit von Fett. „Bestimmte Lipide sind toxisch. Wenn diese in hoher Konzentration im Körper vorhanden sind, entwickelt sich eine Insulinresistenz, die bis zum Zelltod führen kann“, beschreibt Zechner. Prinzipiell werden Fette zunächst im Fettgewebe abgelagert. Zum Problem werden sie erst, wenn das Fettgewebe sie nicht mehr effizient speichern kann oder nicht mehr aufnahmefähig ist. „Dann verlagert sich das Fett in andere Gewebe, etwa in Herz oder Leber. Eine Speicherung in der Bauchspeicheldrüse könnte zur Entstehung von Typ II Diabetes beitragen.“ Das einzig Positive an dieser Krankheit sei, dass sie durch kontrolliertes Fasten, einen gesunden Lebenswandel und viel Bewegung kuriert werden könne. Aber: Fettzellen verlassen den Körper nie. Sie können sich vermehren und ausdehnen oder schrumpfen – aber sie verschwinden nicht.

Junge WissenschafterInnen
Auch viele junge WissenschafterInnen sind in die Erforschung von Fettstoffwechselerkrankungen eingebunden.
Foto: © Tzivanopoulos

Krankheiten. #

Neben Herz-Kreislauferkrankungen ist die so genannte Kachexie Gegenstand der Forschungen. Diese lebensbedrohliche Abmagerung durch den Verlust von Fett- und Muskelmasse ist bei schweren Erkrankungen wie Krebs oder HIV-Infektionen zu beobachten. Sie schwächt das Immunsystem massiv und öffnet damit Infektionen Tür und Tor. Zudem können KrebspatientInnen mit einer Kachexie die notwendigen Chemo- und Strahlentherapien schlechter verkraften. Schätzungen zufolge stirbt ungefähr ein Drittel der Betroffenen nicht an der Grunderkrankung, sondern an den Folgen der Kachexie.

Den Grazer Forschungsteams rund um Univ.-Prof. Dr. Gerald Höfler, Leiter des Instituts für Pathologie der Medizinischen Universität Graz, und Rudolf Zechner gelang 2011 die Sensation: Sie stellten einen direkten Zusammenhang zwischen dem Fettstoffwechsel und der krebsassoziierten Kachexie fest. Zechner erklärt: „Schaltet man das fettspaltende ATGLEnzym genetisch vollständig aus, tritt keine Kachexie auf. Obwohl die Krebs-Tumore weiter wachsen, kommt es zu keinem Verlust von Fett- und Muskelmasse.“ Erste Studien belegen, dass diese Ergebnisse auch für Menschen Gültigkeit besitzen könnten: „Es muss aber erst gezeigt werden, ob sich das betreffende Enzym nicht nur genetisch, sondern auch medikamentös inhibieren lässt“, warnt Zechner vor voreiligen Hoffnungen.

Lipide setzen dem Körper also heftig zu, wenn sie sich im Übermaß einnisten. Gänzlich ohne Fette könnte der menschliche Organismus aber nicht existieren, so der Wissenschafter: „Fette dienen dem Körper nicht nur als Langzeitspeicher von Energie, sie sind auch wichtige Botenstoffe und Signalmoleküle. Deshalb wird Fett nicht nur im Fettgewebe, sondern zu einem kleinen Teil in fast allen Körperzellen gespeichert.“

Alterung. #

In einer weiteren Forschungsgruppe – „Autophagie und Lipotoxizität“ – untersuchen Univ.- Prof. Dr. Frank Madeo und Univ.- Prof. Dr. Kai-Uwe Fröhlich mit ihrem Team, welche Lipidspeziesüber welche Mechanismen zur Zellschädigung beziehungsweise zum Zelltod führen und wie dieser Prozess vermieden werden kann. Madeo erklärt: „Wir haben herausgefunden, dass giftige freie Fettsäuren einen nekrotischen Tod der Zellen auslösen. Das bedeutet, sie explodieren regelrecht und schleudern jede Menge zellulären Müll in ihre Umgebung. Das verursacht körperweit Entzündungsmarker im Blut.“ Diese chronischen Inflammationszustände sind vermutlich eine grundlegende Ursache für zahlreiche Krankheiten, wie Herzinfarkt oder Krebs.

Auch freie Radikale spielen bei Krebs-, Herz- und Gefäßerkrankungen als Mitverursacher eine Rolle. Neben den schädlichen Einflüssen von außen, wie Giften oder Stress, die auf die Zellen wirken, entstehen freie Radikale auch im menschlichen Stoffwechsel durch die Sauerstoffverbrennung. Sie attackieren alle Körperzellen und verursachen Mutationen, auch in der Mitochondrien-DNA. „Gerade diese DNA hat aber keine Reparaturmechanismen“, so Madeo. „Dadurch, dass der Organismus ständig diesen Angriffen ausgesetzt ist, akkumuliert der Körper im Lauf des Lebens immer mehr Mutationen und Zellschädigungen. Regenerations- und Reparaturprozesse können nicht mehr vollständig ausgeführt werden, die Organe funktionieren schlechter. Kurz: Man altert.“ In einem weiteren Schritt kann die Ablagerung von verklumpten Proteinen, also Zell-Müll, auch zu Morbus Parkinson oder Alzheimer führen.

Präziser Selbstmord. #

Gegen das Älterwerden an sich und die damit einhergehenden Zellveränderungen ist kein Kraut gewachsen. Dennoch gibt die Zelle nicht kampflos auf: Mit einem Schutzprogramm, der Autophagie – oder Selbstverdau der Zelle –, setzt sie sich gegen die Degeneration zur Wehr. Die Autophagie ist ein präzise angelegtes Säuberungsprogramm, durch das im Alter akkumulierender Schrott in der Zelle entsorgt wird: „Beschädigte und überflüssige Bestandteile werden verdaut und die Zelle dadurch verjüngt. Damit werden der Fortbestand und die positive Entwicklung des gesamten Organismus gesichert“, unterstreicht Madeo.

Das Prinzip der Autophagie funktioniert in jeder Zelle. Darüber hinaus gibt es Wege, sie gezielt auszulösen. „Die effektivste und einfachste Methode ist das Fasten“, erklärt Madeo. Schon nach etwa einem Tag der re reduzierten Nahrungsaufnahme lässt sich der Selbstverdauungsvorgang in der Zelle feststellen. 2009 ging die Meldung, dass ein Mittel zur Verlängerung der Lebensdauer von Zellen und Organismen in Graz gefunden worden war, um den gesamten Globus: Frank Madeo und Dr. Tobias Eisenberg war es gelungen, mit Spermidin eine Substanz zu identifizieren, die den Autophagie-Prozess eindeutig ankurbelt – und das schon in geringen Mengen. Spermidin ist in hoher Konzentration in Nahrungsmitteln wie Soja, Weizenkeimen und Pilzen zu finden. Auch Resveratrol, das in Rotwein vorkommt, ruft das zelluläre Putzkommando auf den Plan.

In weiteren LIPOTOX-Arbeitsgruppen der Uni Graz untersuchen Univ.- Prof. Dr. Sepp-Dieter Kohlwein die Lipotoxizität in Hefe und Ass.-Prof. Dr. Monika Oberer die 3D-Struktur von Proteinen, die für die Fettspaltung und Entstehung lipotoxischer Substanzen wichtig ist. Das Ziel – metabolische Vorgänge und molekulare Mechanismen zahlreicher Kankheiten zu identifizieren – kann nur gemeinsam erreicht werden: „Die enge, interdisziplinäre Zusammenarbeit hat die bisherigen bahnbrechenden Erkenntnisse überhaupt erst ermöglicht“, unterstreichen die WissenschafterInnen.

--> lipotox.uni-graz.at


Frank Madeo ... #

ist Professor für Biochemie. Er entdeckte ein zelluläres Selbstmordkommando im Zusammenhang mit

Rudolf Zechner ... #

ist Professor für Biochemie. Seine Schwerpunkte liegen auf der Erforschung von Lipotoxizität und Fettstoffwechselerkrankungen.
UNIZEIT Ausgabe 1/2013